此时，孙亮与孙綝的矛盾已经公开化了，因此孙亮则私下与其大姐全公主孙鲁班、太常全尚、将军刘承等，讨论诛杀孙綝事宜，但谋事不密，被孙亮的一个妃子知晓，那个妃子是孙綝从外甥女，于是偷偷向孙綝密报此事。孙綝连夜带兵缉拿了全尚，并派遣其弟孙恩在苍龙门外杀害了刘承，然后举兵包围皇宫，命令光禄勋盂宗到宗庙祭祀先帝，召集群臣宣布废掉孙亮，群臣十分震惊，无人敢违抗孙綝的命令。孙綝乃派遣中书郎李祟去夺取了玉玺，以诏书的形式向全国公布孙亮所谓的罪状，尚书桓彝不肯在诏书上署名，被孙綝杀害，典军施正劝孙綝立孙权六子琅邪王孙休为皇帝，孙綝表示同意，于是命令宗正写信给孙休，随后将孙休迎回建业登基称帝，另将废帝孙亮贬为会稽王，送回封国;将全公主迁徙至豫章郡，全尚则被流放至零陵郡。
孙休即位后，孙綝上疏给孙休，来表示自己的忠心，孙休则下诏封孙綝为丞相大将军兼领荆州牧。孙綝之弟孙恩被封为御史大夫、卫将军，孙据为右将军，二人皆封县侯。孙干为杂号将军、亭侯，孙闿也受封为亭侯，孙綝一门五侯，而且皆掌管禁军部队，权力远远超过皇帝，是东吴的大臣中一直以来未曾出现的事情。孙綝志得意满，开始肆意妄为，甚至破坏民间信仰，烧掉伍子胥庙，又破坏各地的祠庙，斩杀道士。
孙休登上帝位后，深知孙綝权倾朝野，尾大不掉，因此对他时刻提防小心。有一次，孙綝奉献牛酒给孙休，孙休担心酒里有毒，因此没有接受，孙綝于是用酒宴请左将军张布，喝到尽兴时，孙綝口出怨言道：“当初废黜少主时，不少人劝我应该自己即为称帝。我认为当今陛下贤明，所以把他迎立他为天子。皇帝没有我就不可能即位，如今我奉上礼品却遭到拒绝，只是把我当作一般的臣子来对待而已，看来我必须要再次改变计划了。”张布遂将这件事情告诉孙休，孙休于是紧记在心，怕孙綝会作乱犯上，于是对其多次给予赏赐，又加官孙恩为侍中，与孙綝一起批阅朝廷文书。当时有人告发孙綝怀怨在心，侮辱圣上，意图谋图反，孙休于是将此人抓住交给孙綝发落，孙綝便杀了该告密者，但此后其也开始感到惶恐不安，便通过孟宗向孙休表示自己要出屯武昌。孙休答应了他的要求，敕命孙綝所督帅的中营精兵万余人跟随前往，军队所需要的武库兵器，都下令给与，将军魏邈劝告孙休，表示如果让孙綝出屯地方的话将会造成国家动乱，武卫士施朔也举报孙綝有谋反的举动。
孙休于是秘密询问张布解决的办法，张布和丁奉商议后决定在腊祭之日设宴来谋杀孙綝。在腊祭宴会当天，孙綝因为此前听到一些风声，遂以身体不适为由拒绝出席。孙休派出使者十余人去请他赴宴，孙綝无法在推脱，只得前往。行前孙綝与家中约定，在宴会过程中，家人可在府内放火，他就以这个借口伺机返回。后来，孙綝见府中火起，于是向孙休请求返回，孙休不准许。孙綝准备强行离席，丁奉、张布此时示意左右将孙綝捆绑起来。孙綝方才醒悟，于是跪下叩首到：“臣愿意被流放到交州赎罪。”孙休答道：“卿当初为何不流放滕胤、吕据，而却将他们诛杀?”孙綝再次请求道：“臣愿意受罚沦为官奴。”
孙休又答道：“为什么当初不让滕胤、吕据成为官奴!”遂下令将孙綝斩首示众，且宣布曾与孙綝同谋作乱者一概予以赦免，于是孙綝部众放下兵器请降者多达五千人。孙綝被杀时年仅28岁，其弟孙闿乘船想要渡河北降曹魏，在逃亡途中被追兵所杀，孙休下令夷灭孙綝三族，且发掘出孙峻棺木，取出其陪葬印绶，将棺木砍碎后直接将其尸体埋葬，以此追究他当年杀害鲁育公主的罪行。
孙休认为与孙峻、孙綝同族是耻辱，特地从宗族中取消了他们的名字，将他们称作“故峻、故綝”，孙休又下诏说：“诸葛恪、滕胤与吕据原来是无罪，而是受到孙峻与孙綝兄弟所残害，我为此感到痛心，希望都能为他们改葬，并加以祭祀，因为他们而牵连被流放者，都可以回来。”