私盐贩子张士诚造反占据高邮，连续攻占泰州、兴化等地，在高邮建都，称诚王，国号大周。顺帝多次派人去招安，他都不投降，在这种情况下，顺帝下诏让脱脱统帅大兵前往讨伐。脱脱带领百万大军气势汹汹地杀奔高邮，就在脱脱连战连捷，就要打进高邮活捉张士诚的时候，忽然接到皇帝诏书，指责他劳师费财，削去其官爵，贬到淮安。脱脱心里很清楚，这是有人在皇帝面前进谗言了，诏书刚到军中的时候，部下给脱脱出主意说：“将在外，君命有所不受。况且丞相出师时，曾受密旨，一心进讨就是了。诏书暂时不宣读，一宣读大事就完了。”脱脱说：“那可不行，我这个人可是很讲原则的，天子有诏书给我而我不从，这是和天子对抗，君臣之义在哪里呢?”于是奉诏交出了军权奔赴淮安而去了。
反对脱脱的大臣，还认为对脱脱的处分太轻，给皇帝上书列数脱脱和他弟弟也先帖木儿的罪状，糊涂的皇帝于是把脱脱流放到云南大理宜慰司镇西路，也先帖木儿流放到四川碉门。脱脱长子哈刺章肃州安置，次子三宝奴兰州安置，家产查抄，脱脱被整成这样还不算完，不久权臣哈麻派人用鸩酒毒杀了脱脱，这位元朝最后一位忠臣死时才42岁。
不久，皇帝就为他平反了，他的儿子们也都得到了妥善的安置，加官晋爵，待遇优厚，可是就算是九泉之下的脱脱什么都知道，他也不会感到欣慰了，因为，元朝气数已尽，不久就灭亡了。