明军攻陷大都后，于第二年六月进行了第一次北伐。由常遇春帅步骑九万出北平，经过会州、锦州、全宁、攻下了开平，元惠宗逃到开平以北的应昌，即现内蒙古达来淖尔湖的西南岸，一代名将常遇春，在完成这次任务后，暴疾卒于回师途中，年仅40。代替常应付东面战场的是李文忠。扩廓此时在西方，可能是作为对明军第一次北伐的牵制，扩廓带军包围了明将张温据守的兰州，明军派出的援军被扩廓全歼，援军首领于光也被杀死。在这种情况下，明军立即于洪武三年一月三日开始了第二次北伐。
在制定进攻方略时，包括名将徐达在内的所有将领，都异口同声地建议大军直扑应昌，逼扩廓从兰州撤兵，可见徐达等人都不太情愿直接与扩廓交锋。但太祖力排众意，命令明军兵分两路，西路由大将军徐达自潼关经西安救兰州，寻机歼灭扩廓；东路由左副将军李文忠出居庸关，直捣应昌。这是使敌人“彼此自救，不暇应援”的方略。
战事进行到四月，东西两线都发生了惊天动地的大事变。东线是北元惠宗突然逝世，元惠宗孛儿只斤氏，讳妥欢帖睦尔，蒙古文献称为乌哈图汗。在位期间荒淫无度，任用奸党，戕害忠良，对南方的反叛也姑息任之。但他心灵手巧，曾制造宫漏，奇妙无比，又会观天象。可惜世祖打下的大好江山毁在手里。他的儿子爱猷识理达腊即位，改元宣光。在此国丧前后，李文忠已经先后夺取了应昌外围的重要据点兴和、察罕淖尔等地，李文忠在离应昌百余里的地方从一俘虏的口中得知北元惠宗死讯，督师急弛两日至应昌，“明日克之，获元主嫡孙买的里八剌并后妃宫人……唯太子爱猷识理达腊与数十骑遁去。文忠亲帅精骑追之，至北庆州，不及而还。”。东方战场以北元的惨败告终，《皇明资治通纪》在评论第二次北伐东方战场时记载:“大军所至，朔廷遂空。”西部的扩廓也遭到了惨败，这就是明初的沈儿峪之战。扩廓在听说徐达援兰州的消息后，急忙固守兰州东面的定西准备迎击。四月，徐达在沈儿峪全歼扩廓军。“达出安定，驻沈儿峪口，与王保保隔深沟而垒，一日，达整众出战，大败王保保兵于川北乱冢间，……保保与其妻子数人从古城北遁去，至黄河，得流木以度，遂出宁夏奔和林。”西部的战事也结束了。
朱元璋对王保保是非常重视的。《皇明通纪》载，“高帝谓天下一家，尚有三事未了。一，少传国玺；一，王保保未擒；一，元太子无音问。”可见，扩廓在太祖的心中比太子爱猷识理达腊还要重要。最富传奇色彩的是，朱元璋派两员降将去漠北招降扩廓。一个是扩廓派去守益都的魏赛因不花，此人姓李，名也叫保保，他是察罕的助手之一，曾同扩廓一同攻打益都，因要与王保保区别，所以称老保。他是扩廓留在山东的重将，在明朝大军的攻击下，在洪武元年就投降了，后来朱元璋派老保赴塞北劝降扩廓，“扩廓帖木儿鸩杀之。”另一个则是割据关中的李思齐，也在洪武初年投降了明朝。朱元璋也派他去漠北与扩廓通好。扩廓对李思齐的态度还比较好，“待以宾礼”，不久就派骑士送李思齐回国，到了边境，骑士说，扩廓有命，请留一物为别。李思齐说，我远来无所齑。骑士说，那就留条胳膊吧。“思齐知不免，断臂与之。还，未己卒。”毒死一个，另一个卸了胳膊。扩廓对待叛将加说客的态度可谓创新了。朱元璋对身边的人说，我对王保保屡次招降，如果他投降我不失王侯之位，可以做一代明臣。
况且元朝已经快完蛋了，他却死心塌地地跟随元主，“岂识时务者哉？”可见对招降王保保的失败，朱元璋实在很不理解也很无奈。对扩廓招降的失败让太祖更加敬重扩廓了。他竟然把扩廓的妹妹王氏嫁给了他的第二子秦王朱爽，洪武四年九月，“册故元太傅中书右丞相河南王保保女弟为秦王妃”。洪武四年，正是扩廓在定西沈儿峪全军覆没后不久，太祖此举一方面是对扩廓的招降，另一方面也是对扩廓的敬重。
洪武八年，天下“奇男子”扩廓帖木儿死了。《明史扩廓帖木儿传》载:“其后，扩廓从其主徙金山，卒于哈喇那海之衙庭。其妻毛氏亦自经死。盖洪武八年也。”这个让明军屡尝败绩，自己屡败屡战的天下奇男子死了。他独自支撑的北元将倾的天下，不屈不饶地抗击新兴的汉族势力，维护了北元的帝系。他死了，不久，北元在明军和瓦剌的打击下也覆亡了。