结果，守将谢再兴与朱元璋外甥朱文忠设计使吕珍分兵，又以炮铳等火器相攻，以少胜多，打得张士信仓皇逃走。气急败坏的张士诚派大将吕珍集十万大兵进围安丰，杀掉了红巾军的“革命领袖”刘福通。由于名义上的“共主”韩林儿从安丰跑到滁州被吕珍追打，朱元璋不得不救，亲率徐达、常遇春移大军而来，终于击走吕珍。当是时也，险过剃头，如果西面的陈友谅倾国顺流直下建康，朱元璋玩完矣。朱元璋正擦冷汗，忽然传来一个大坏消息：诸全守将谢再兴叛降于张士诚。这时，朱元璋正在前线指挥军队与陈友谅干仗，无暇东顾。
张士诚逼元朝江浙行高官官达识帖木儿自杀，再次独立，年号仍用元朝的“至正”。张士诚为人“外迟重寡言，似有器量，而实无远图”，其实是个见好就收的厚道人。史书称其“既据有吴中，吴承平久，户口殷盛，渐骄纵，怠于政事。”其弟张士信和其女婿潘元绍特别喜欢聚敛，“金玉珍宝及古法书名画，无不充溢。日夜歌舞自娱”。从前陈友谅要张士诚一起夹击朱元璋，张士诚不出手。现在陈友谅已败亡，张士诚反倒来了精神。在湖州周围，东吴兵大败，大将吕珍及外号“五太子”的张士诚养子等骁勇大将皆兵败投降，其属下六万精兵皆降。湖州城中的张士诚“司空”李伯升本想自杀“殉国”，为左右抱持不死，不得已也投降。到了年底，在朱亮祖大军逼迫下，杭州守将谢五也被迫开城门投降。如此，东吴左右膀臂皆失，平江成为孤城，面临南西北三面被围之势。然而平江城坚，一直打了十个月，才最终攻克。围城三月不下，朱元璋也不着急，只是从建康发来指示：“将在外，君不御，古之道也。自后军中缓急，将军便宜行之。”徐达接书感奋，更加细心和卖命。朱元璋见张士诚龟缩平江，志在必得，但也怕攻城死人太多。他原本之意就是围之困之，让张士诚最终不支出城投降。同时，朱元璋不断派人送书城内，以钱缪、窦融相比拟，劝张士诚自动归服。张士诚倔强，不报。
张士诚见城中粮余渐尽，他又是厚道好人，干不出杀人为食的恶事，便率绰号“十条龙”的上万亲军冒险突围。出城后，望见城左西吴兵队阵严整，心虚不敢犯，便转至舟门，向常遇春营垒杀来。这下可是遇到了煞星，常遇春有勇有谋，百战良将，挥兵直前，与东吴兵激烈厮杀。同时，他又指挥善舞双刀的猛将王弼从另路绕出，夹击东吴兵，把张士诚万余扈卫精兵皆挤逼于沙盆潭中，杀掉十分之三，溺死十分之七，张士诚本人马惊堕水，几乎被淹死。亲兵冒死把他救起，以肩舆扛上，复逃回城中。过了十来天，缓过手来，张士诚又亲自率兵从胥门突出。出于拼命，张士诚军勇锐不可当，打得正面拦击的常遇春部招架不住。如此天致良机，本来能突围，站在城头上的张士诚弟弟张士信却大呼：“军士打累了，可以歇兵”，于是马上鸣金收兵。张士诚等人愣怔之余，常遇春复振，掉头进击，把东吴兵打得大败，“自是士诚不敢复出”。形势危急如此，张士信却仍不知愁，总是大张盛宴，遍摆银椅，与亲信左右饮美酒，食佳肴。仆从向他进献一个大水蜜桃，张士信欣赏久之，刚张嘴要吃，忽然城下发巨炮，恰恰打中张士信，当场将其脑袋被击烂，与桃汁一起四溅飞迸。兵败弟死，张士诚仍旧很顽强，指挥城中兵民抵抗，杀伤不少西吴兵马。徐达展开总攻，百道攻城，东吴军终于不支，城陷。张士诚在府邸中闻城溃，对其妻刘氏说：“我兵败且死，你怎么办？”刘氏良德妇人，冷静答道：“君勿忧，妾必不负君。”言毕，她怀抱两个幼子，在齐云楼下积柴薪，与张士诚诸妾登楼，自缢前令人纵火焚楼。时值日暮。大英雄张士诚真是日暮途穷，独自呆坐室中良久，望着齐云楼的大火若有所思。然后，他投带上梁，准备上吊自杀。张士诚旧将李伯升受徐达谕指，到处寻找张士诚，刚好发现前主人在半空蹬腿，忙上前解救下来，号哭劝道：“九四英雄，还怕不保一命吗！”
徐达立即押张士诚上船，由水路送往建康。其间，张士诚一直坚卧舟中绝食。被押送建康中书省后，朱元璋派李善长“劝降”，张士诚大骂，两个人几乎动手。当夜趁人不备，张士诚终于上吊自杀。一说由于张士诚囚毙了朱元璋手下大将廖永安，张士诚被俘后，朱元璋便将其送予廖永安之子，廖永安之子将张士诚勒毙，之后大哭且呼“快哉！”据说，朱元璋就因为忿恨吴人为张士诚所用，于是以大地主沈万三家的租薄为依据，格外加赋，竟然高达每亩实粮七斗五升，仅数年时间，即将吴苏地区的中、小地主基本消灭干净。明朝学者贝清江记载说：“三吴巨姓……数年之中，既贫或覆，或死或徙，无一存者。”对于吴地人民来说，张士诚为人宽厚多仁，赋税轻敛，因此吴人对他颇多怀恋。至于明史中对他的多种指斥，多属朱明王朝之辞，多不属实。张士诚属下确有贪纵，但并不残暴，基本上在历史上未见有“滥杀”之实，加之吴地殷富，即使东吴官员爱钱，也不是刮地之贪。因此，苏州一带的人民多一直怀念昔日张士诚轻徭薄赋的仁德，时至今日