据《马皇后遗传》载：马皇后病重期间，君臣请祷祀求良医，马皇后自知难以痊愈，坚决不肯。他对朱元璋说：“生死有命，祷祀何益？世有良医，亦不能起死回生，倘服药不效，罪及医生，转增妾过。”朱元璋叹息不已。继问马皇后有无遗言，马皇后呜咽道：“妾与陛下起布衣，赖陛下神圣，得为国母，志愿已足，尚有何言？不过妾死后，只愿陛下求贤纳谏，有始有终，愿子孙个个贤能，臣民安居乐业，江山万年不朽。”言毕溘然长逝，太祖、宫人恸哭失声，百官一律下泪。
马皇后死后朱元璋很伤心，决心后宫从此不再立后，但觉得对不起郭宁妃，于是委任她掌管后宫但不封后。