公元219年（建安二十四年），刘备荆州守将关羽发动襄樊之战。这时的孙权看着刘备逐渐做大，并以相当的兵力对自己构成威胁，旋即改变战略，向曹操称臣联盟，拔掉门口这颗定时炸弹。以吕蒙为都督取下刘备所据荆州地，潘璋、朱然擒杀关羽。
公元220年（建安二十五年）正月，曹操病逝。十月，其子曹丕代汉称帝，建国号“魏”，史称曹魏。
公元221年（延康二年），刘备称帝，国号汉，史称蜀汉，并随即兴兵问罪讨伐东吴。孙权果断任命39岁的陆逊为大都督，迎击刘备，于彝陵之战中大破蜀军。
公元222年（黄武元年），曹丕赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，使其节督荆扬交3州诸军事。同年，曹魏三路伐吴，其中两路各有胜败，魏军整体局面占优，然吴将朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局，魏军战果不如预期，只得引退。
公元223年（黄武二年），刘备病逝，蜀、吴互通使臣，关系缓和。
公元226年（黄武五年），曹丕病逝，孙权乘机攻江夏，不克而还。
公元229年（黄龙元年），孙权于武昌（今湖北鄂城）正式登基为皇帝，建国号为吴，孙吴王朝正式建立，旋即迁都建业（今南京市）。孙权多次出兵北伐，战役较多，各有胜负。
公元234年（黄龙六年），孙权响应了诸葛亮的最后一次北伐，御驾亲征合淝，却败于魏扬州都督满宠。
割据辽东的公孙渊自从魏明帝太和二年（228年）废叔继位后，便多次与孙权来往使者。公元233年（太和七年），公孙渊遣使向吴称臣，企图以吴国为外应以叛魏。孙权打算册封公孙渊为燕王，遭到顾雍、张昭等群臣反对，但孙权仍然派张弥、许晏等人携金玉珍宝立公孙渊为燕王。公孙渊没想到孙权会如此看重自己，但认为东吴远而曹魏近，害怕曹魏讨伐，又垂涎东吴送来的珍宝，于是诱斩吴使，并将其首级献给魏明帝。孙权忿恨公孙渊巧诈反复，竞打算亲自率军前往征讨，幸而听从朝臣劝谏，才未出征。
晚年的孙权“多嫌忌，果于杀戮”，在继承人问题上反复无常，陆逊等重臣都受到牵连，使政局更加混乱。自长子孙登夭折后，在女儿孙鲁班等人的影响下孙权先是废了三子孙和，又赐死四子孙霸，最后立幼子孙亮，这为日后的吴宫政变埋下了祸根。
公元251年（太元元年）冬十一月，孙权在到南郊祭祀天地后便得了风疾，当年十二月，孙权急忙将大将军诸葛恪召回来委托后事。
公元252年（神凤元年）夏四月，孙权病逝，终年71岁，在位24年。谥号大皇帝，庙号太祖。
在位年号：黄武（222年229年）、黄龙（229年231年）、嘉禾（232年238年）赤乌（238年251年）、太元（251年252年）、神凤（252年）
诸葛瑾（174年－241年），字子瑜，琅琊阳都（今山东省沂南县）人。东汉末年三国时期东吴重臣，官至太傅。诸葛瑾是蜀汉丞相诸葛亮的胞兄，其子诸葛恪也在东吴官至太傅。生于经学世家的诸葛瑾，治《毛诗》、《尚书》及《左氏春秋》。
诸葛瑾为避战乱迁到江东，经鲁肃推荐，为东吴效力，胸怀宽广，温厚诚信，深得孙权信赖。215年，诸葛瑾奉命出使，要刘备归还荆州。219年，他跟随孙权讨伐关羽。221年，他被派往蜀汉前去求和，在缓和蜀汉与东吴的关系上起到了很大的作用。建安二十五年（220年）吕蒙病逝，诸葛瑾代吕蒙领南郡太守，驻守公安。孙权称帝后，诸葛瑾官至大将军，领豫州牧。
建安五年（公元200年），由于孙权姊婿弘咨的推荐，诸葛瑾才正式成为孙权帐下的一员，从而迈上仕途。
215年，诸葛瑾奉命出使蜀汉，要求刘备归还荆州，最后以分界结束。219年，跟随讨伐关羽，封宣城侯、绥南将军，代吕蒙领南郡太守。黄初二年（221年），刘备东伐吴，吴王求和。诸葛瑾别遣书刘备说和，有人以此上告孙权，权曰：“孤与子瑜有死生不易之誓，子瑜之不负孤，犹孤之不负子瑜也。”
222年，孙权受封吴王，封诸葛瑾左将军、督公安，假节，封宛陵侯。同年曹真、夏侯尚等围朱然于江陵，诸葛瑾派兵救援，渡江时被夏侯尚火烧船只，水陆同时进攻所击退。潘璋未知前来救援，而魏兵日渡不绝，并说：“魏势始盛，江水又浅，未可与战。”便将所领，到魏上流五十里，伐苇数百万束，缚作大筏，欲顺流放火，烧败浮桥。作筏适毕，伺水长当下，尚便引退。同年，孙权称王，封诸葛瑾为大将军、左都护，领豫州牧。
226年，孙权得知魏文帝去世后，于八月出兵攻，命吴左将军诸葛瑾部兵分两路进攻襄阳（今湖北襄樊），亲自率军进攻江夏郡（今湖北云梦西南）。孙权一路为魏军所败，遂撤兵而走。而诸葛瑾则被司马懿击败，并斩杀吴将张霸，斩首千余级。十二月，升任骠骑将军。236年，孙权北征，派右都督陆逊与中司马诸葛瑾攻襄阳。陆逊派亲戚韩扁怀揣奏疏上报朝廷，返回途中，在途中遇到敌人，敌人抓获了韩扁。
于是亲