拒中途岛失利但南云依然获得三本的重用，他的航母特混舰队依然是联合舰队核心力量。其4艘航母：21400吨的飞鹰级母舰，飞鹰号、隼鹰号刚刚完成训练，正跃跃欲试。翔鹤号是苍龙舰的扩大版，排水量为25675吨。瑞风舰由潜艇母舰改装，他的个头略小，11000吨的舰体勉强能容下30架战机。南云把庞大的舰队分开，一边前进一边仔细进行空中侦察。
南云的对手是美南太平洋战区新接任的海军上将哈尔西。在努美啊军事会议上，陆战1师师长范德格里夫特一再强调瓜岛危局，请求哈尔西全力支援。哈尔西的性格如同公牛，当时吼叫道：“我会把我全部家底统统调给你！”所谓全部家底就是仅能作战的企业号和大黄蜂号航母。它们分为两支，分别从圣鲁克斯群岛向瓜岛挺进。哈尔西训示部下：进攻，进攻再进攻！
10月26日上午7时，日翔鹤号航母舰载侦察机发现了大黄蜂号，南云命令三艘航母舰载机起飞，突袭美军大黄蜂号航母。与此同时，美航母侦察机也发现了南云舰队。美航母舰队司令官金凯利下令无畏机紧急升空轰炸日舰，美轰炸机群穿透零式战斗机拦截，扑向瑞风舰。拒瑞风舰释放烟雾迷惑，但依然难以自保。很快瑞风舰中了两枚重磅炸弹，被迫退出战场。
这厢，大黄蜂号航母也被群蜂般的日机包围，由于他暴露在晴天烈日下，毫无遮掩。一架日军自杀飞机一头撞在大黄蜂甲板上，化作冲天烈焰。几分钟后，两架鱼雷机投掷的两枚鱼雷又撞上大黄蜂。猛烈的爆炸未等喘息，8颗重磅炸弹又落在大黄蜂号甲板上。一度威风凛凛的大黄蜂号燃起熊熊大火，爆炸的气浪在甲板上肆掠，破飞机被气浪掀入海里。
一艘重巡洋舰紧急驰援，并以三节的速度牵引大黄蜂号航母缓缓退出战场。可是大黄蜂号运气到头了，一架鱼雷机出现在侧舷。日军鱼雷机距离非常近投掷鱼雷，准确命中要害，奄奄一息的大黄蜂号伴随震耳欲聋的大爆炸，舰体迅速倾斜。这艘参加过偷袭东京并在中途岛海战建立不朽功勋的名舰，终于瞑目，长眠于海底。
由于美企业号航母上空阴云密布，热带云团笼罩，开始日军战机一时无法发现企业号航母的位置。企业号航母起飞大批战斗机和轰炸机，接二连三把炸弹倾泻在日翔鹤号航母战舰上。翔鹤号航母始终被烈焰包裹，但翔鹤号启用了先进的灭火装置，没有被炸沉，并撤回到母港疗伤。与此同时，8500吨的日巡洋舰筑魔号遭到重击，挣扎的退出战场。
有道是老天爷是公平的，不久风吹散了乌云，企业号航母暴露在阳光下，于是他的好运气也就到了头。日飞机终于找到了死对头，俯冲轰炸机和鱼雷机连续发动攻击。饱和攻击奏效，两枚重磅炸弹落到企业号航母战舰上。与此同时水下危机接踵而来，大批鱼雷在海中泛着泡沫飞向目标。企业号航母舰长身经百战、经验丰富，指挥航母战舰蛇形规避，一一化解。
日军潜艇不断发射鱼雷，但都没有击中企业号航母。担任护航的一艘战列舰，用猛烈的防空炮火打下了26架日军战机，可是自己也遭到重创。舰队司令官金凯利在丧失大黄蜂号，企业号又带伤的情况下，只好下令撤退。双方无力再战，各自回到母港疗伤。此役，日军大肆鼓吹自己的战绩，可是日军也为此付出了100多架战机和优秀飞行员的损失。
海战结束后，南云由于指挥不利被撤职，后来他在塞班岛战斗中兵败自杀。