几乎在同一时期，中东的阿拉伯人也在迅速崛起。自穆罕默德先知和四大正统哈里发以来，穆斯林已经控制了亚述人、波斯人和罗马人想都没敢想过的辽阔版图，从阿拉伯半岛上的几个部落扩张成一个横跨欧亚非三大洲的空前帝国，向西占领了整个北非和西班牙，向东则把整个西亚和大半个中亚揽入囊中，地中海成为了阿拉伯人的内湖。阿拉伯帝国成为中国、吐蕃之外影响西域的另一极强力量。
阿拉伯帝国由于地理上的巨大优势，再加上唐军这个时期在青海与吐蕃激战，无暇顾及西域，阿拉伯的影响力慢慢的体现出来，西域诸国原本大多信奉佛教、祆教等或自己的传统宗教，对伊斯兰文化的东进感到不安，更畏惧彪悍的穆斯林战士，于是不少国家向唐朝求援。由于唐朝要在中亚树立霸权就必须击败阿拉伯，而阿拉伯要完全控制中亚则必须击败唐朝的挑战，因而双方的决战不可避免。
公元750年，唐朝以西域藩国石国“无番臣礼”为由，派安西节度使高仙芝领兵征讨，高仙芝攻占了石国都城。侥幸逃脱的石国王子遂向阿拉伯帝国的阿拔斯王朝（黑衣大食）求救。阿拉伯援军计划袭击唐朝西域四镇。高仙芝得讯后先发制人，率军从安西出发，在翻过葱岭、越过沙漠、经过了三个月的长途跋涉之后，在七月份到达了中亚名城怛罗斯城下，此城中已经有阿拉伯军数千人抢先驻守，唐军随后开始围攻怛罗斯城。阿拉伯人在接到高仙芝进攻的消息之后，火速集结大军赶往怛罗斯城，高仙芝攻城五天不克，阿拉伯援军赶到，从背后袭击唐军，双方在怛罗斯河岸展开了决战。
在大唐名将高仙芝的指挥之下，唐军是极其善战的，靠着步兵的强弓硬弩和陌刀利刃，高仙芝曾经占有很大的优势，唐军骑兵也一度完全压制了阿拉伯骑兵，但是由于阿拉伯联军占有数量上的绝对优势，高仙芝无法取得最后的胜利。 战斗进行到第五天，形势突变，唐军战斗到傍晚之后，葛逻禄部雇佣兵见势不妙，突然叛变，他们从背后包围了唐军汉军步兵军团并且断绝了他们与骑兵的联系。而阿拉伯联军乘唐军由于葛逻禄雇佣兵突然叛变而暂时陷入混乱的机会，出动大量骑兵突击中***队的中心，连日征战的唐军在内外夹击下再也支撑不住，终于溃败，约两万人的安西汉军精锐部队几乎全军覆没，只剩下数千人逃出生天。在收拢残兵之后骁勇的高仙芝并不甘心，依然想进行一次反击，但是在副将李嗣业的劝说之下终于放弃。