太建十二年(580年)八月，北周进攻寿阳，萧摩诃与樊毅等众军救援，无功而还。
救辅幼主，荣宠至极
太建十三年(581年)二月，北周丞相杨坚受禅登基，改国号大隋，是为隋文帝。隋文帝欲吞并江南，统一南北，于三月命上开府仪同三司贺若弼、和州刺史韩擒虎分任吴州和庐州总管，镇江北广陵(今江苏扬州西北)和庐江(今合肥)，预作灭陈准备。陈宣帝即委任骠骑大将军萧摩诃等御隋。九月，萧摩诃率军进攻江北(指淮水以南、大别山以东之长江以北)隋地。二十六日，杨坚命上柱国长孙览、元景山并为行军元帅，发兵伐陈，令尚书左仆射高颎节度诸军。隋军水陆俱进，师临长江，陈人大骇。
太建十四年(581年)正月，陈宣帝去世。时始兴王陈叔陵在傍，欲趁机夺取帝位，便剑伤太子陈叔宝和其母柳后。陈叔陵逃回东府城，欲据城自守。时**皆沿江防守隋军，建康城内空虚。大臣们也犹豫不决，不知该支持谁，以至无人前去征讨陈叔陵。太子陈叔宝纳太子舍人司马申之言，派人命萧摩诃入见受敕。萧摩诃遂率步骑数百人疾至东府城，屯兵于城西门。陈叔陵大为惶恐，为拢络萧摩诃，派人送给萧摩诃一部鼓吹，并对他说：“事捷，必以公为台鼎。”萧摩诃回报说：“须王心膂节将自来，方敢从命”(《资治通鉴?卷第一百七十五》)。陈叔陵计穷，只好从南门出逃，萧摩诃率军将其追斩。事后，陈叔宝即位，是为陈后主。萧摩诃因功被封为散骑常侍、车骑大将军，封绥建郡公，邑三千户。后主还将陈叔陵所蓄聚金帛累巨万，全部赏赐给萧摩诃。不久，又改授侍中、骠骑大将军，加左光禄大夫。按旧制，三公黄阁听事置鸱尾，后主特赐摩诃开黄阁，门施行马，听事寝堂并置鸱尾。同时还以其女为皇太子妃，可谓荣宠至极。
陈国江山日渐西沉
时隋军仍向陈进攻，后主于正月二十四日派使者请和，并把胡墅归还于隋。隋也因北方突厥对隋威胁较大，隋欲作战略调整，高颎遂下令停止攻陈，撤回攻陈之师。
隋军虽撤军，仍不忘灭陈，并又多次遣使访陈，表示和好。隋反击突厥获胜后，解除了北方威胁，继经几年治理，国力、军力大大增强；而陈朝政治日益腐败，府库空虚，内部矛盾尖锐。于是隋朝加紧进行灭陈准备。时总管贺若弼镇守广陵。后主授萧摩诃为南徐州刺史，前去抗御。祯明二年(588年)十月，隋军集中水陆军51.8万，分8路攻陈。此时，陈后主荒淫骄侈，至使政治腐败，他既不懂军事，又不纳部将建议，凭恃“长江天堑”，疏于防务。为了元会(即春节)之庆，后主竟命镇守缘江重镇江州(治今江西九江)、南徐州(治今江苏镇江)的两个儿子率战船回建康，致使江防更为薄弱。
祯明三年(589年)春节，后主又征萧摩诃还朝。初一，长江下游隋军乘陈欢度元会之际，分路渡江。贺若弼军出广陵南渡，韩擒虎军出庐江由横江口(今安徽和县东南)夜渡，袭占采石(今安徽马鞍山市西南)，杨广军出六合(今属江苏)进屯桃叶山(今六合东南)。初四，陈叔宝方察觉事态不利，下诏亲帅**拒敌，命萧摩诃等并为都督。隋军突破长江防线后积极推进，行军总管宇文述率军3万渡江，进占石头。至此，隋军对建康已形成包围。
屡谏未纳
贺若弼军进据钟山(今南京紫金山)，屯于山南白土冈东。陈在建康附近尚有甲士10余万。陈后主(叔宝)既不懂军事，又不纳部将建议，面对隋军压境，长期作不出应战决策。贺若弼至京口时，萧摩诃便请求出战，但后主不许。及贺若弼至进钟山，萧摩诃又建议：“贺若弼悬军深入，声援犹远，且其垒堑未坚，人情惶惧，出兵掩袭，必大克之”(《陈书?萧摩诃列传》)。后主又不许，同时还拒绝了镇东大将军任忠建建议，致使建康附近10余万**无所作为。
兵败不屈
二十日，后主突然命**出战，并对萧摩诃说：“公可为我一决。”萧摩诃说：“从来行阵，为国为身，今日之事，兼为妻子”(《陈书?萧摩诃列传》)。后主多出金帛，颁赏诸军，于是中领军鲁广达列阵白土冈，冈北由任忠、将军田瑞、护军将军樊毅、忠武将军孔范及萧摩诃等部依次列阵，萧摩诃军居最北，**南北亘20里，首尾进退互不相知。贺若弼率轻骑登山侦察，遂与所部7总管杨牙、员明等集中甲士8000，列阵以待。时后主和萧摩诃的妻子私通，所以萧摩诃虽有8000精兵，却并无意作战。只有鲁广达、田瑞奋勇作战。田瑞首先率部进击，被贺若弼军击退。鲁广达等军继进力战，贺若弼军曾被迫4次后退，死273人。贺若弼令施放烟幕，并在