京都方面简洁一点来说，毛利元就忙着拆大内家的破船时，织田信长正在埋头搞尾张、美浓的统一事业；‘东国三小强’的今川灭亡后，武田和后北条都在各自想方设法的开疆而京畿之地却飞跃出了一个天下人，他就是三好长庆。其建立的霸权就被称为‘三好政权’。正是这个三好政权，彻底的埋葬了原本在京畿呼风唤雨的细川政权。
足利义辉成为征夷大将军后，在他的门下，不论是什么剑士、斗鸡士，连歌师都要招揽。
自从明智光秀‘转仕’足利义辉后，他一面替足利义辉训练铁炮队，一面倾心与公卿、幕僚交往，在京畿是混得风生水起。而足利义辉急着重用他的原因则是准备用他来解决掉自己的心腹大患——三好筑前守长庆。
当时，渴望亲政的足利义辉，与把将军当做傀儡的三好长庆，关系已然是非常恶化了。
三好长庆原本还是京畿管领细川家的家臣、家宰。至于为何会与主家反目成仇也需要从其父说起。
在三好长庆之前，掌握大权的还是阿波细川家的细川晴元。而三好家原本还是阿波细川家的家宰。成功讨伐了细川高国后，细川晴元忌惮三好长庆之父三好元长的威势，与其反目成仇。之后，细川晴元在谋臣木泽长政、猛将三好宗三（三好元长的叔叔）的帮助下，先借助本愿寺一揆，攻灭了三好元长，而后又利用法华一揆（日莲宗一揆），将本愿寺赶出了京都。接着，细川晴元再利用日本旧佛教大寺延历寺、三井寺，并联络近江大名、管领代六角定赖，攻灭了法华一揆。在一连串的组合重拳打击下，细川晴元终于安顿了，就任了幕府管领的役职，重新竖起了‘细川政权’的大旗，将第十二代将军足利义晴当做手中的玩偶。
可是，细川晴元机关算尽，但是他还是忽略了一个命中的克星，那就是三好元长的儿子三好长庆。这也不是细川晴元的问题，当时一个只有十岁大的孩子怎么能让细川晴元产生畏惧呢？再加上木泽长政的建议：“三好家毕竟是阿波细川家的家宰，历代皆为阿波细川出生入死，如果灭了他们，以后谁还会为阿波细川家安心奉公？”
就这样，三好长庆和几个弟弟在四国阿波活了下来。但是细川晴元怎么会想到自己当年心一软却留下了一个巨大的隐患。
天文八年，十八岁的千熊丸元服，得名三好孙次郎长庆，正式接过亡父的遗领。接下来三好长庆做的第一件事，不是向主君谢恩，而是直接带着两千五百军势渡过了纪伊海峡，登陆后联合游佐长教直接朝京都杀来。
天文十一年，长庆在河内太平寺击杀仇敌木泽长政，随后与游佐长教反目，先在翌年打败玉井氏康拥立的细川氏纲，然后于天文十六年，长庆次弟三好义贤率军在摄津舍利寺大破游佐长教军。次年5月，再无力与三好抗衡的游佐长教与田山政国臣服于三好长庆，长庆也迎娶了游佐长教的女儿以巩固对游佐氏的统治。
天文十八年，将军足利义晴病死。三好长庆以四弟十河一存为先锋进攻伊丹城并于城下放火，取中岛城，迫近槚并城在摄津江口击败细川军，细川晴元方大将三好宗三战死。晴元转向有姻亲关系的南近江六角家借兵，双方在京都展开混战，死伤惨重。先是在同年7月长庆命三好长逸和十河一存进攻京都，被细川军以洋枪伏击，然后长庆亲率大军杀入京都，新继任的将军足利义辉随六角定赖逃往朽木。翌年2月长庆和卷土重来的细川、六角联军再次发生激战，卷入战火中的京都鹿谷因而付之一炬。3月，长庆攻下了京都附近的岩仓城。8月，晴元方的香西元成由丹波国向京都进攻，击退了松永久秀军，并且焚毁了相国寺。12月，长庆以松永长赖为先锋攻入近江国，并在大津放火。
天文二十一年4月，三好长庆率领内藤国贞、松永长赖等部将出兵丹波国，包围支持细川晴元的波多野家居城八上城，同时三好长庆的妹婿芥川孙十郎受到池田家的策反，于居城芥川城掀起反旗。双方的混战使京都一带饱受战火的摧残，当地人民痛苦不堪。天文二十二年，六角定赖遣使要求和谈。长庆开出条件，要求晴元削发为僧，并以其子细川信良继任为幕府管领。和议在2月达成，义辉回到京都，成为室町幕府第十三代将军，长庆成为幕府相伴众，大政尽落其手。随后长庆任用幕府政所执事伊势贞教处理战后纷乱的洛中，自己出兵包围芥川城，攻打叛将芥川孙十郎，芥川城弹尽粮绝后孙十郎投降，长庆遂以芥川城为居城。
三好长庆的专权引来将军足利义辉的不满。义辉暗中召回细川晴元对付长庆，晴元遂召集旧部，纵火焚烧三好宅第。长庆闻讯大怒，迅速发兵带领两万锐卒先在京都西郊击溃晴元，然后兵压义辉驻扎的灵山城将其攻下，战败的义辉逃往近江投奔六角氏，三好长庆完全君临近畿。
三好长庆在近畿攻略的同时，三好长庆的弟弟们也在各地展开攻势。天文二十二年，三好长庆二弟三好义贤杀细川持隆，完全控制阿波国。三弟安宅冬康继承淡路豪族安宅氏，在二哥三好义贤的支持下，率领淡路水军，击破香西元政的洲本城，完成了淡路国的统一。四弟十河一存继承赞岐十河氏，在降服守护代香川氏的下属安富氏后，又在二哥三好义贤阿波众的帮助下，完全降服了主家香川氏，立香川氏支流香川元