9月，魏军兵分三路：曹休、张辽、臧霸出洞口；曹仁出濡须；曹真、夏侯尚、张郃、徐晃围南郡。孙权也兵分三路抵抗：吕范督五军，率水军以拒曹休；朱桓拒曹仁；诸葛瑾、潘璋、杨粲救南郡。
10月3日，曹丕下诏：在首阳山东修建自己的首阳陵。务从俭薄，不用金玉，只用瓦器。并下令将此诏藏于宗庙，副本交由尚书、秘书、三府保管。
因扬越蛮夷反叛未定，急于处理内部问题的孙权面对曹魏的大兵压境，再一次选择了卑辞上书以求和“若罪在不赦，我将把土地人民奉还给朝廷，自己去交州度过余生”又给浩周写信“我想给我的儿子孙登向夏侯氏宗室求婚。不过孙登年纪还太小，我正准备让孙长绪、张昭二人陪他一起北上。所以时间可能要晚一点。大概年底12月可以启程吧”曹丕得知后便道“孙登早上到，晚上朕便将魏军全部召还”
但孙权最终还是选择不交出孙登，而与曹丕抗争到底。10月，吴王孙权改元黄武(这年号明显是曹丕的‘黄初’+刘备的‘章武’)，正式自立，临江拒守。
而曹丕便也只能选择南征，先下诏将郢州之名重新改回荆州。11月11日，曹丕到达南阳郡宛县。在洞口的曹休遣使自陈，说自己愿意立刻率兵渡江，踏平江南。曹丕觉得不妥，急遣使止之。董昭道“陛下不必忧虑。东路军不是只有曹休一个人，臧霸他们未必肯听曹休的，一起渡江呢”然而计划总不如变化快。一场暴风将吕范的水军吹得七零八落，溺死者数千。这种机会当然不能放过，曹丕立即督促诸军渡江。臧霸便率轻舟500、万人敢死队袭攻徐陵，杀掠数千人。但全琮、徐盛等吴军救兵也反应及时，将魏军又赶回江北，并在追击战中斩杀魏将尹卢，杀获数百。
12月，孙权派郑泉前往白帝城见刘备，刘备也派宗玮去见孙权。两国关系重新修复。
12月，汉嘉太守黄元听说刘备病重，便立即举兵自立。
219年关羽死、220年黄忠死、221年张飞死、本年(222)马超死，蜀汉的所谓“五虎上将”在连续四年中一年死一个，就只剩下垂垂老矣的赵云一人。人才凋零是蜀汉政权最致命的弱点。
吴将孙盛率万人占据江陵中州，以为南郡外援。223年1月，曹真命张郃击败吴兵，夺据江陵中洲。
1月，孙权下令废掉魏、蜀两国用的四分历，改用乾象历。
1月，曹丕下诏：丧乱以来，兵革不止，天下人互相残杀。如今海内初定，敢有私复仇者皆族之。
2月，诸葛亮从cd来到永安，随时准备接受刘备的临终托孤。
2月，曹仁率数万步骑攻打濡须，用声东击西之法，先扬言欲东攻羡溪，待朱桓分兵去防守之后，曹仁火速进兵。朱桓急忙去追还羡溪之兵。可惜曹仁大军已先一步杀到，这时朱桓部下才五千人。朱桓先是鼓舞士气，然后偃旗息鼓，安排诱敌。
曹仁命其子曹泰攻打濡须城，常雕、王双二人率兵五千，乘油船，攻打朱桓部队家属所在的中洲。曹仁自己率兵万人留在橐皋为后援。朱桓也随即作出防守布置：派严圭率兵赶赴中洲，自己与曹泰对战。曹泰烧营退兵之后，朱桓又急忙赶往中洲，斩杀常雕，生擒王双，魏军溺死及被杀者千余人。
三路魏军现只剩下曹真围攻江陵的一路。张郃击败孙盛、夏侯尚又击退诸葛瑾之后，江陵城就被围困了起来。内外断绝，城中士兵多肿病，能战者才五千人。现在只能看江陵守城将领的能力了。
江陵守城吴将名叫朱然，是九真太守朱治的外甥。本姓施氏，后被舅舅朱治收养。当初吕蒙病重时，孙权曾问吕蒙谁可继任？吕蒙推荐的并非陆逊，而是朱然。吕蒙去世后，孙权便命朱然假节，镇守江陵。由此也可见朱然的地位。
现在曹真在城外起土山、凿地道，立楼橹临城，箭如雨下，吴军将士尽皆失色。朱然却神态自若。并抓住机会适时出击，攻破魏军两屯。魏兵包围江陵城长达六个月，期间防守北门的江陵县令姚泰曾想开城投降，被朱然先一步发觉，下令斩首。
魏军一计不成又生一计，夏侯尚见江水浅狭，便想着将部队屯于江渚之中，并搭建浮桥。董昭上疏“一旦浮桥被毁，江水暴涨，那屯兵江渚中的魏兵就一个也回不来了”曹丕立即命夏侯尚撤军。而潘璋率吴军也的确扎好了荻筏，要赶来烧了浮桥，因夏侯尚已撤兵而止。同时几天后，江水果然大涨，一切都被董昭料准了。
就这样，三路魏军伐吴，没有一路能取得大捷。随着3月大疾疫的到来，曹丕也只能选择撤军。
3月8日，曹丕返回洛阳。
19日，大司马曹仁去世。
3月，黄元出兵北上，攻打蜀郡临邛县。此时诸葛亮已前往永安探望刘备，黄元便觉得无所畏惧。杨洪向太子刘禅建议：派陈曶、郑绰二将前去征讨黄元。当时群臣都认为：黄元若攻不下cd，就有可能会从越巂郡南下，占据南中之地。这样就危险了。杨洪却不以为然“黄元生性凶暴，不过是因为被丞相不喜。怕陛下万一不测，会被丞相治罪，所以才造反的。他若攻不下cd，必定顺江东下。若陛下平安，他就会去求恕罪。否则就会逃去东吴以求活命。怎会有占据南中的念头呢？我们只